Genetyczne interakcje i ich wpływ na genotyp i fenotyp

·         interakcje między allelami tego samego genu (locus): współdziałanie alleliczne

·         interakcje pomiędzy allelami różnych genów: współdziałanie niealleliczne

Współdziałanie alleliczne

1, Dominacja zupełna (typ Pisum): heterozygota (Aa) ma fenotyp taki sam jak fenotyp homozygoty dominującej (AA=Aa)

Kryteria dziedziczenia monogenowego autosomalnego dominującego:

·         każdy potomek z daną cechą ma przynajmniej jednego z rodziców z cechą

·         w potomstwie heterozygoty z homozygotą recesywną przeciętnie połowa potomstwa ma daną cechę

·         osoby, które nie posiadają danej cechy nie przekazują jej potomstwu (generalnie bo niepełna penetracja)

·         niektóre choroby o tym podłożu dziedziczenia objawiają się w późnym wieku 

·         częstość występowania cechy jest jednakowa u obu płci.

Kryteria dziedziczenia monogenowego autosomalnego recesywnego:

·         cecha ujawnia się tylko u homozygot recesywnych

·         jeżeli cecha występuje rzadko jej częstość wzrasta u dzieci rodziców spokrewnionych

·         w potomstwie dwóch heterozygot cecha występuje przeciętnie u ݙotomstwa

·         wszystkie dzieci dwójki rodziców z daną cechą też ją posiadają

·         częstość występowania cechy jest jednakowa u obu płci.

Zespół Marfana, MFS (arachnodaktylia): dominacja zupełna

·         monogenowo autosomalnie dominująco

·         choroba wielonarządowa o zmiennej ekspresji

·         układowe uszkodzenie tkanki łącznej ze zmianami w układzie kostno-stawowym, w układzie krążenia, w gałkach ocznych

·         częstość 1 : 5 000

·         w 25% przypadków wynik nowej mutacji

·         mutacja w genie glikoproteiny: fibryliny (15q; 1991)

·         nadmierny wzrost kości długich, zmniejszony stosunek tułowia do kończyn dolnych

·         smukła sylwetka, wysoki wzrost, wąska twarz, nadmiernie długie palce rąk i stóp

·         lejkowata (kurza) klatka piersiowa

·         nadmiernie elastyczna skóra

·         wady wzroku: krótkowzroczność, jaskra, zaćma

·         wady serca, niedomykalność zastawek, tętniaki rozwarstwiające aorty i przepukliny

·         wady układu kostnego: skolioza

·         Lincoln, Paganini, Rachmaninow?

Zespół Waardenburga I (1951)

·         monogenowo autosomalnie dominująco

·         1 : 20 000/40 000

·         zmienna ekspresja, niepełna penetracja

·         mutacja w genie Pax3: (2q35-q37); zespół Waardenburga I

·         różny stopień uszkodzenia słuchu (do 60%); przyczyna 2-3% wrodzonej głuchoty

·         anomalie barwnikowe m.in. biały kosmyk nad czołem (50%), heterochromia tęczówki (25%), bielactwo (30%)

·         boczne przemieszczenie wewnętrznych kącików oczu

2. Dominacja niezupełna (typ Zea): heterozygota o fenotypie pośrednim w stosunku do obu alleli (fenotyp=genotyp) (1:2:1)

Choroba Tay – Sachsa: dominacja niezupełna

·         dziedziczenie monogenowe autosomalne recesywnie, choroba spichrzeniowa*

·         częstość 1: 3600 (Żydzi Aszkenazyjscy, 30); średnia: 1: 500 000 (300)

·         mutacja w genie HEXA (15q24.1)(<100 znanych)

·         najczęściej: insercja 4 pz w egzonie 11 (1278insTATC) lub mutacja miejsca splicingowego w intronie 12

·         brak heksozaminidazy A (hydroliza i oddzielenie N-acetylo-galaktozy od glikolipidu = gangliozyd)

·         gangliozyd (GM2) gromadzi się w lizosomach np. neuronów mózgu

·         niezupełna dominacja: osoby heterozygotyczne produkują jedynie 40-60% optymalnej ilości enzymu, która jednak chroni przed chorobą

* choroby spichrzeniowe: brak aktywności jednego z enzymów powoduje spichrzanie różnych substancji w lizosomach

·         objawy zależne od dziedziczenia różnych alleli (mutacji)

·         pierwszy symptom: „objaw wisienki” nagromadzenie gangliozydu na siatkówce oka

·         T-S dziecięcy klasyczny: zahamowanie rozwoju psychomotorycznego, degeneracja mózgu, nadwrażliwość na dźwięki, apatia, ślepota, głuchota, problemy z połykaniem; pierwsze objawy 4-6 msc życia; zgon zwykle 3-4 rok życia

·         T-S młodzieńczy: bardzo rzadki, problemy z diagnostyką; pierwsze objawy 2-5 rok życia; zgon zwykle 10-15 rok życia

·         T-S z późnym początkiem: często źle diagnozowany: pierwsze objawy 30-40 rok życia; problemy z mówieniem, połykaniem, niepewny krok (z czasem pełna niepełnosprawność ruchowa), spastyczność, problemy poznawcze, choroby psychiczne np. psychozy o obrazie klinicznym przypominającym schizofrenię

·         diagnostyka prenatalna: badanie aktywności enzymu w kosmkach trofoblastu (biopsja kosmówki) lub amniocytach płynu owodniowego; diagnostyka genetyczna; diagnostyka genetyczna preimplementacyjna (PGD) przy zapłodnieniu in vitro

3. Kodominacja oba allele są reprezentowane w fenotypie heterozygoty (fenotyp=genotyp) (1:2:1) np. grupa krwi AB

4. Naddominacja heterozygota (Aa) przekracza pod względem wartości genetycznej obie homozygoty np. heterozygoty HbA/HbS w anemii sierpowatej*

*monogenowa autosomalna recesywna (1: 625 vs. 1: 600 000); również niekompletna dominacja

*choroba Tay-Sachsa: naddominacja heterozygot, odporność na gruźlicę

Plejotropia: oddziaływanie jednego genu na powstanie wielu cech fenotypowych

P. właściwa: gen plejotropowy oddziałuje na kilka odrębnych ośrodków np. plejotropowe działanie genu achondroplazji: AA-letalny (jako letalny allel recesywny); Aa-chorzy (jak allel dominujący)

P. rzekoma: oddziaływanie genu na jeden ośrodek pierwotny, a następnie poprzez uruchomione mechanizmy biochemiczne lub fizjologiczne na zróżnicowanie innych cech

Przykłady genów plejotropowych u ludzi:

·         Zespół Marfana

·         Fenyloketonuria

·         Anemia sierpowata

·         Albinizm

Przykłady plejotropii rzekomej u ludzi: anemia sierpowata
 

Przykłady plejotropii rzekomej u ludzi: albinizm

·         częstość 1:10 000

·         zahamowanie syntezy melaniny w melanocytach naskórka, cebulek włosowych oraz tęczówce i siatkówce oka

Brak pigmentacji w skórze

·         nadwrażliwość na sł...