FwPiN_1-2000-06 Mirtazapina.pdf

(841 KB) Pobierz
FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2000, 1, 58-73
Roger M. Pinder
Farmakologiczne podstawy stosowania leków przeciwdepresyjnych
w praktyce klinicznej
CNS, N.V. Organon, Oss, Holandia
The phannacologic rationale for the clinical use of antidepressants
Tłumaczenie rozdziału
spotkania, które
odbyło się
z czasopisma "The Journal of Clinical Psychiatry", który jest raportem ze
2-3
maja 1997 r. w Aruba. Spotkanie
sponsorowałafmna
N.V. Organon.
W spotkaniu
udział wzięli:
Trond Aarre, M. D., Nordfjordeid, Norway;
Otto Benkert, M.D., Professor ofPsychiatry, Johannes Guttenberg-Universitat, Mainz, Germany;
Jonathan R. T. Davidson, M.D., Professor of Psychiatry, Duke University Medical Center,
Durham, N.C., U.S.A.;
Elias Eriksson, Ph.D., Professor of Pharmacology, Goteborg University, Goteborg, Sweden;
Siegfried Kasper, M.D., Professor of Psychiatry, University of Vienna, Austria;
John Kogeorgos, M.D., M.R.C.Psych., Professor of Psychiatry, Aghia Olga Hospital, Athens,
Greece;
Charlotte Kremer, M.D., International Medical Adviser CNS Drugs, NV Organon, Oss, The
Netherlands;
Stuart Montgomery, M.D., Professor of Psychiatry, Department of Pharmacology, Imperial
College School ofMedicine at S1. Mary's, London,U.K.;
Andrew Nierenberg, M.D., Associate Professor of Psychiatry, Massachusetts General Hospital,
Boston, Mass.,U.S.A.;
Phi1ip Ninan, M.D., Emory Clinic, Atlanta, Ga., U.S.A.;
Arthur Prange, M.D., UNC School of Medicine, Chapel Hill, N.C., U.S.A.;
EIliott Richelson, M.D., ConsuItant and Donald C. and Lucy J. Dayton Professor, Mayo Medical
School, Jacksonville, Fla., U.S.A.;
Michael
E.
Thase, M.D., Professor of Psychiatry, Western Psychiatrie Institute and Clinic,
Pittsburgh, Pa., U.S.A.;
oraz Andrew Winokur, M.D., Ph.D., Director of Psychopharmacology, Dartmouth-Hitchock
Medical Centre, Lebanon, N.H., U.S.A.
Mirtazapina to najnowszy lek przeciwdepresyjny
dostępny
obecnie w wielu
krajach. Tym co
odróżnia mirtazapinę
od innych leków przeciwdepresyjnych
jest
między
innymi
wyjątkowy
mechanizm
działania.
Mirtazapina nie
wpływa
na wychwyt zwrotny noradrenaliny (NA), serotoniny
(5-HT) ani dopaminy (DA), nie wywiera
także działania
na
aktywność
monoami-
nooksydazy, co zdecydowanie
odróżnia ją
od
trójpierścieniowych
leków przeciw-
depresyjnych (fLPD), nowszych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny
i/lub noradrenaliny (SI-5HT; SNRI) i inhibitorówmonoaminooksydazy (!MAO).
FARMAKOLOGICZNE PODSTAWY STOSOWANIA LEKÓW
59
mirtazapiny jest silne i
bezpośrednie
hamowanie auto-
receptorów i heteroreceptorów adrenergicznych
0(2
oraz receptorów 5-HT
2
i 5-HT
3' W
wyniku czego
zwiększeniu
ulega
neuroprzekaźnictwo
noradrener-
giczne oraz
przekaŹllictwo
serotoninergiczne
odbywające się
poprzez receptor
5-HT
1"
Mirtazapinę określa się
zwykle jako lek przeciwdepresyjny o
działaniu
noradrenergicznym i specyficznie serotoninergicznym - w skrócie NaSSA
[skrót nazwy angielskiej].
Podczas spotkania ekspertów wymieniano
poglądy
na temat stosowania
mirtazapiny w leczeniu
dużej
depresji z
uwzględnieniem
wyników przeprowa-
dzonych ostatnio
badań wskazujących
na
większą skuteczność
mirtazapiny
w porównaniu z selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny
(SI -5HT) -
fluoksetyną
u chorych z
dużą liczbą
punktów w Skali Depresji
Hamiltona (RAM-D)
uzyskaną
w badaniu
wstępnym.
Wielu uczestników
spotkania
wyrażało opinię, że
przedstawione wyniki oraz wyniki innych
badań
dotyczących
leków przeciwdepresyjnych o podwójnym
działaniu wskazują
na
to,
że
w leczeniu
cięższych
postaci depresji leki tego typu
są
skuteczniejsze od
środków
bardziej selektywnych
(1,
2).
Ponadto eksperci uznali,
że
unikalny profil farmakologiczny i dobra tole-
rancja mirtazapiny, jak
również
jej
mała skłonność
do wchodzenia w interakcje
z innymi lekami
sprawiają, że
lek ten zajmuje
szczególną pozycję
w leczeniu
depresji i innych
zaburzeń.
Podstawą działania
Farmakologia mirtazapiny
Mirtazapina jest lekiem przeciwdepresyjnym o podwójnym
działaniu nasilają­
cym
neuroprzekaźnictwo
NA i 5-HT, nie
wywierającym żadnego działania
na
wychwyt monoamin. Co
więcej,
jej
działanie
na
układ
serotoninergiczny jest
specyficzne, co ma korzystny
wpływ
na profil objawów
niepożądanych.
Te
dwie charakterystyczne cechy
zadecydowały
o sklasyfikowaniu mirtazapiny
jako NaSSA.
Dr Roger M. Pinder, dyrektor medyczny CNS, NV Organon,
wyjaśnił, że
mirtazapina jest silnym
antagonistą
(pKi
=
7,7) zarówno autoreceptorów
0(2
- receptorów zlokalizowanych na
zakończeniach
noradrenergicznych, poprzez
które NA kontroluje swoje
własne
uwalnianie - jak i heteroreceptorów
0(2
- receptorów zlokalizowanych na
zakończeniach
serotoninergicznych, poprzez
które NA kontroluje uwalnianie 5-HT (3). Ten antagonizm
tłumaczy
w jaki
sposób mirtazapina nasila zarówno
neuroprzekaźnictwo
noradrenergiczne jak
i serotoninergiczne.
Dr Pinder
powiedział, że
z punktu widzenia
układu
noradrenergicznego
mirtazapina wywiera
odhamowujący wpływ
na autoreceptory
!X
2'
nasilając
neuroprzekaźnictwo
noradrenergiczne. Wykazano to jasno w badaniach
in viva:
wyniki
badań
elektrofizjologicznych miejsca sinawego
wskazują, że
podczas gdy
agonista
0(2 -
klonidyna
wyłącza
lub
osłabia przekaźnictwo
noradrenegiczne,
60
ROGER M. PINDER
mirtazapina odwraca ten efekt,
zwiększając przekaźnictwo.
Co
więcej,
bezpo-
średnie
hamowanie autoreceptorów
0(2
jest prawdopodobnie
przyczyną
tego,
że
jednorazowe podanie mirtazapiny powoduje wzrost
zewnątrzkomórkowego
stężenia
kwasu dihydroksyfenylooctowego (DOPAC)
stanowiącego
marker
NA w hipokampie.
Występowanie
tego efektu wykazano w warunkach
in vivo
przy
użyciu
techniki mikrodializy (3, 4).
Wiadomo jednak dobrze,
że ciała
komórek noradrenergicznych
wysyłają
włókna łączące się
z
ciałami
komórek serotoninergicznych i w ten sposób
kontrolują aktywność układu
5-HT (5, 6).
Te noradrenergiczne
zakończenia są
zaopatrzone w autoreceptory
0(2'
które
hamują działanie
NA na adrenoreceptory
0(1
znajdujące się
na
ciałach
komórek
5-HT. Stymulowanie tych receptorów
zwiększa aktywność
neuronów serotoni-
nergicznych. Tak
więc
przez blokowanie autoreceptorów
0(2
mirtazapina
zwięk­
sza uwalnianie NA w
jądrze
szwu, co powoduje
aktywację
receptorów
0(1
i
zwiększenie aktywności
serotoninergicznej.
Powinowactwo mirtazapiny do adrenoreceptorów
0(1
jest niewielkie (3, 4)
w
przeciwieństwie
do innych leków przeciwdepresyjnych
nasilających
uwal-
nianie noradrenaliny, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego
noradrenaliny (np. dezipramina, maprotylina lub mianseryna). Wymienione
leki
są
silnymi antagonistami adrenoreceptora
0(1 -
tego rodzaju
działanie
zapobiega dalszemu nasileniu
neuroprzekaźnictwa
serotoninergicznego po-
przez
zwiększenie ilości
NA. Takie leki jak dezipramina i maprotylina nie
wywierają także działania
antagonistycznego w stosunku do adrenoreceptora
0(2
w
przeciwieństwie
do mirtazapiny (7, 8).
Wyniki
badań
elektrofizjologicznych
wskazują, że
mirtazapina nasila neuro-
przekaźnictwo
serotoninergiczne. Ostra ekspozycja na
mirtazapinę
i
związane
z jej podawaniem nasilenie
przekaźnictwa
noradrenergicznego
powodują zwięk­
szenie
pobudliwości
neuronów
leżących
w
obrębie jądra
szwu (9). Co
więcej,
chemiczne zniszczenie neuronów noradrenergicznych znosi to
działanie,
co
wskazuje,
że wzmożona aktywność
komórek serotoninergicznych w
obecności
mirtazapiny
zależy
od
układu
noradrenergicznego.
Ponadto w warunkach fizjologicznych uwalnianie 5-HT jest hamowane
przez NA
działającą
na heteroreceptory
0(2
znajdujące się
na
zakończeniach
serotoninergicznych
(lO).
Jednak
bezpośrednie
zablokowanie heterorecepto-
rów
0(2
przez
mirtazapinę wywołuje działanie odhamowujące,
a tym samym
dalsze
ułatwienie
uwalniania 5-HT.
Działanie
uwolnionej serotoniny jest przenoszone przez
różnego
typu post-
synaptyczne receptory 5-HT (11).
Mirtazapina nie ma powinowactwa do receptora 5-HT
l'
jest natomiast silnym
antagonistą
receptorów 5-HT
ZA/ze
i 5-HT
3'
uwolniona serotonina
działa głównie
na receptory 5-HT
lA
(3). W sumie uzyskuje
się więc działanie
przeciwdepresyjne
pozbawione
działań niepożądanych
typowych dla SI-5HT (rysunek l).
Sposób w jaki mirtazapina nasila
neuroprzekaźnictwo
serotoninergiczne
jest
wyjątkowy
i
może być także
powodem szybszego, w porównaniu z innymi
FARMAKOLOGICZNE PODSTAWY STOSOWANIA
L~KÓW
61
Rys. 1. Prom farmakologiczny mirtazapiny
lekami przeciwdepresyjnymi,
działania
mirtazapiny. Takie leki jak SI-5HT,
które
hamują
wychwyt zwrotny serotoniny,
powodują
wkrótce po podaniu
nagłe
zmniejszenie
aktywności
neuronów serotoninergicznych.
Uważa się, że
przyczyną
tego jest stymulowanie przez
uwolnioną serotoninę
presynaptycz-
nych autoreceptorów 5-HT
lA'
których rola polega na hamowaniu
nagłego
wzrostu wydzielania serotoniny przez zmniejszenie
pobudliwości
neuronów
5-HT i syntezy serotoniny (12).
Dopiero po
dłuższej
ekspozycji na leki SI -5HT dochodzi do zmniejszenia
wrażliwości
autoreceptora 5-HT
lA'
co powoduje wzrost
pobudliwości
tych
neuronów i
zwiększenie
wydzielania serotoniny. Wyniki
badań
na
zwierzętach
wskazują, że
podanie mirtazapiny nie powoduje ostrej redukcji pobudli-
wości
neuronów serotoninergicznych ale raczej jej
zwiększenie,
co zdaniem
dr. Pindera wskazuje,
że początek
przeciwdepresyjnego
działania
mirtazapiny
może pojawiać się
szybciej
niż początek działania
SI-5HT. Dr Pinder powie-
dział, że
niektóre wyniki przeprowadzonych
już
prób klinicznych
mogą
wska-
zywać
na to,
że
efekt taki
rzeczywiście
ma miejsce, jednak uzyskanie dalszych
dowodów wymaga przeprowadzenia kolejnych
badań.
Tak
więc,
jak pod-
sumował
dr Pinder, mirtazapina nie tylko
zwiększa neuroprzekaźnictwo
nora-
drenergiczne, ale
także ułatwia neuroprzekaźnictwo
serotoninergiczne poprzez
receptor 5-HT
l'
co w rezultacie sprawia,
iż
jest to lek o podwójnym mecha-
nizmie
działania.
62
Mirłazapina:
ROGER M. PINDER
wyniki
badań
klinicznych
u pacjentów z
ciężką depresją
jasno wykazano,
że skuteczność
mirtazapiny jest
większa
od placebo i równa
skuteczności trójpierścieniowych
leków przeciwdepresyjnych
należących
do
"złotego
standardu" farmakotera-
pii"
stwierdził
w swoim
wystąpieniu poświęconym
omówieniu wyników
badań
klinicznych profesor Siegfried Kasper z Wiednia. Mirtazapina jest
także
sku-
teczna w leczeniu objawów
lęku
oraz
zaburzeń
snu
występujących
u chorych
z
depresją.
Mówca
podkreślił również, że
mirtazapina jest lekiem do brze tolerowanym,
a specyficzne
działanie
leku na
układ
serotoninergiczny i
słabe
powinowactwo
do innych receptorów
sprawiają, że
podczas kuracji nie
występują
ani seroto-
ninergiczne ani cholinolityczne objawy
niepożądane.
Profesor Kasper
powiedział, że skuteczność
mirtazapiny w leczeniu
ciężkich
depresji powinna
być
rozpatrywana
niezależnie
od innych wyników.
Stwierdził,
że
zarówno klomipramina jak i amitryptylina, leki stosowane w badaniach
porównawczych z
mirtazapiną
(13, 14), to
środki
o udokumentowanej skutecz-
ności
w leczeniu
ciężkiej
depresji. Ponadto dane
pochodzące
z metaanalizy
uwzględniającej
jedynie tych chorych, u których
całkowity
wynik w Skali
Depresji Hamiltona (wersja 17-punktowa)
wynosił
co najmniej 25 punktów
wskazują, że skuteczność
mirtazapiny jest taka sama jak amitryptyliny (15).
Wyniki
badań
przeprowadzonych przez Danish University Antidepressant
Group (DUAG)
wskazują, że
klomipraminajest skuteczniejsza od citalopramu
(16) i paroksetyny (17) (rysunek 2).
Są także
dowody
wskazujące
na to,
że
SI-5HT
mogą
nie
być
równie skuteczne jak TLPD o podwójnym
działaniu
w leczeniu chorych z
ciężką depresją
(18, 19).
"Również
*p:s:O,05 citalopram lub paroksetyna w por. z
klomipraminą
na podstawie pozycji
piśmiennictwa:
13,16 i 17
Rys. 2.
Wielkość
zmian w dniu
zakończenia
leczenia pacjentów
hospitalizowanych: porównanie klomipraminy z citalopramem,
paroksetyną
i
mirtazapiną

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika:

Zgłoś jeśli naruszono regulamin