Wykład-3-i-4-19-26III2015.docx

1.     Czynniki warunkujące powstanie zatruć

a.      właściwości substancji

b.     skład chemiczny i budowa

c.      zanieczyszczenia

2.     Rodzaj ekspozycji

a.      ekspozycja (narażenie)

I.   fizyczny kontakt organizmu z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym, wyrażony stężeniem, natężeniem i czasem trwania

II. dawka- w przeliczeniu na 1kg m.c.

Ø     toksyczny (trująca)- DT dosis toxica wywołuje zaburzenia patofizjologiczne i objawy zatrucia

Ø     śmiertelna (DL: dosis letalis)- powodująca trwałe uszkodzenie ośrodków ważnych dla życia i związaną z tym śmierć

III.       dawka śmiertelna ld50

Ø     medialna dawka śmiertelna= średnia dawka, która powoduje śmierć 50% zwierząt użytych do doświadczenia po jednorazowym podaniu substancji (wyznacza się tylko dla zwierząt)

Ø     stosowana do klasyfikacji trucizn i do ustalania dawek w badaniach długotrwałych

IV.       okres i częstotliwość

V.         pora dnia, roku

VI.       droga wprowadzenia substancji do organizmu

VII.    działanie 2 substancji w organizmie może być

Ø     niezależna

Ø     addycyjne (sumujące się)

Ø     może ulegać modyfikacjom= interakcje: ma miejsce wtedy, gdy ekspozycja na dwie substancje daje wyniki jakościowo lub ilościowo różne od przewidywanych (gdy założyć sumowanie się efektów wywołanych przez każdą substancje osobno)

§        charakter interakcji

i.       synergizm: wielkość efektu biologicznego jest większa niż wartość sumaryczna ich indywidualnych działań substancji np. malation i ENP, dym tytoniowy i alkohol, Fe i Cu

ii.     antagonizm: wielkość efektu biologicznego jest mniejsza niż wartość sumaryczna ich indywidualnych działań no. barbiturany i noradrenalina, węgiel aktywowany jako odtrutka, awidyna i biotyna

3.     Cechy organizmu -czynniki biologiczne ekspozycji

a.      gatunek- różnice między gatunkami dotyczą:

I.   tempa wchłaniania i przechodzenia przez błony

II. tempa metabolizmu

III.       dróg metabolizmu

b.     wiek

I.   noworodek, niemowlę:

Ø     bariera krew- mózg niedostatecznie rozwinięta

Ø     inne pH przewodu pokarmowego

Ø     inny skład mikroflory przewodu pokarmowego

Ø     brak wielu enzymów

Ø     mniejsza masa ciała, gdy narażenie takie samo

II. osoba starsza

Ø     zmiany starcze w narządach (nerki, wątroba)

Ø     zmniejszenie aktywności enzymów

Ø     zmiana w krążeniu krwi

Ø     niedotlenienie narządów

c.      uwarunkowania genetyczne

I.   toksogenetyka: bada genetyczne zróżnicowanie wrażliwości na czynniki toksyczne

Ø     np. spartan= fenyloalanina +kw. Asparaginowy (ester metylowy) w przwodzie pokarmowym ulega hydrolizie do aminokwasów, fenyloalanina gdy jest brak hydrolazy fenyloalaninowej (wada genetyczna) jest przekształcana do kwasu fenylopropionowego i końcowo do fenyloacetyloglutaminy która końcowo powoduje uszkodzenia mózgu

Ø     np. genetycznie uwarunkowany defekt ALDH(enzymu) w połączeniu z nadaktywną formą ADH powoduje powstanie toksycznych stężeń aldehydu octowego, nawet po spożyciu niewielkiej ilości alkoholu, u ludzi rasy żółtej

d.     płeć

I.   różnice w metabolizmie związków obcych, gdyż enzymy biorące udział w przemianach są pod kontrolą hormonów płciowych

II. np. aktywność sprzęgania p-nitrofenolu z kwasem glukuronowym w wątrobie u dojrzałych świnek morskich, samice bardziej wrażliwe

e.      masa ciała

f.       nadwrażliwość ( w tym alergie)

g.     stan odżywienia

h.     wysiłek fizyczny

i.       choroby: wątroba, nerki, niedobór hormonów nadnerczy, insuliny- zwiększona wrażliwość na trucizny; nadczynność tarczycy- przyspiesza rozwój nowotworów

j.       stan fizjologiczny- obniżona tolerancja na trucizny podczas ciąży i menstruacji

4.     Czynniki środowiskowe- ekspozycja

a.      temperatura, wilgotność

b.     ciśnienie

c.      skład powietrza

d.     naświetlenie i napromieniowanie

e.      hałas

f.       warunki bytowania (klatki)
_______________________________________________________________________

Ocena doksologicznych związków chemicznych

1.     rozporządzenie 1907/2006 Parlament Europejskiego i rady i dnia 2006: REACH

a.      w sprawie rejestracji, oceny, udzielania zezwoleń i stosowanych ograniczeń w zakresie chemikaliów (REACH) i utworzenia Europejskiej Agencji Chemikaliów

b.     aby zarejestrować substancję (tylko takie mogą być w obrocie) trzeba przeprowadzić badania wg odpowiednich przepisów

c.      w przypadku działania toksycznego dla ludzi można stosować zamiast metod na kręgowcach

I.   metody alternatywne, np. in vitro

II. jakościowe lub ilościowe modele zależności struktura- aktywność

III.       wykorzystać dane o działaniu podobnych substancji

2.     kryteria doboru zwierząt i warunki badań

a.      gatunki

I.   o dużej wrażliwości

II. o metabolizmie zbliżonym do metabolizmu człowieka

b.     w ramach wybranych gatunku:

I.   jednorodne (szczep, wiek, ciężar)

II. zdrowie

3.     Ocena toksyczności

a.      toksyczność ostra LD50 àtoksyczność podprzewlekły à toksyczność przewlekła àrakotwórczość

b.     mutagenność àrakotwórczość

c.      specyfikacja

d.     metabolizm i farmakokinetyka

e.      płodność i rozrodczość teratogenność

f.       immunotoksyczność

g.     neurotoksyczność

h.     =dane epidemiologiczne-interpretacja wyników

4.     Standaryzowane pod względem oznaczanych parametrów Najważniejsze wymagania do przeprowadzania testów podstawowych na zwierzętach

5.     Obserwacje i badania podprzewlekłych i przewlekłych

a.      ogólne: stan zdrowia, zachowanie, śmiertelność, spożycie paszy i wody, przyrost m.c.

...